В последний период творчества Боттичелли болезненное беспокойство художника сменяется настроением мрачного отчаяния, связанного изгнанием Мидичи и проповедями Савонаролы, ставшего фактическим главой Флорентийской республики. В это время проявился с особенной очевидностью бескомпромиссный фанатизм доминиканского проповедника. Обличая папство и светских правителей, он вместе с тем обрушивался и на проникнутую жизнерадостным светским духом культуру Ренессанса, призывая вернуться к аскетизму средневековья. Рассказывают, что при Савонароле во Флоренции устраивались костры, где сжигались предметы роскоши, украшения, даже произведения искусства.

Несомненно, грозные пророчества Савонаролы, а затем его трагическая смерть (он был обвинен в ереси и казнен во Флоренции в 1498 году) произвели сильное впечатление на Боттичелли. В последних его работах — двух изображениях «Пьеты» (обе около 1500 г.) и в картине «Покинутая» (около 1490 г.) звучат трагические ноты отчаяния. Глухие каменные стены, сдержанный колорит, резкая напряженность движений сменяют изящество, богатство красок и праздничную нарядность его прежних картин.

После 1500 года Боттичелли, по-видимому, перестал работать. Он умер почти забытым в 1510 году.

Из всех флорентийских художников конца XV века ближе всего к Боттичелли его ученик, сын Фра Филиппе Липпи, Филиппино Липпи (1457—1504). Это тонкий колорист и изобретательный декоратор, лишенный, однако, темперамента своего учителя. В собрании Государственного Эрмитажа Филиппино представлен прекрасной картиной «Поклонение младенцу». Большой успех во времена Лоренцо Медичи имели красочные и изысканно декоративные картины Пьеро ди Козимо (1462 —1521) с их живописными романтизированными пейзажами и представленными на их фоне сценами из античной мифологии («Венера и Марс», 1490-е гг.; «Смерть Прокриды»). Пьеро ди Козимо принадлежит также ряд алтарных картин и портретов. Среди последних особенно известен портрет южной красавицы Симонетты Веспуччи.

В 80—90-х годах в искусстве Флоренции зарождается новое направление. Здесь начинают работать Леонардо да Винчи и Мике-ланджело, однако творчество их принадлежит следующему этапу Ренессанса — Высокому Возрождению.